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MYC行为最常见的癌基因之一，能鼓励癌细胞无截至地孕育。但是，谋划出能让其失去活性的药物极为繁难。若是咱们能研发出灵验针对MYC卵白的靶向药物，那将为数以万计的癌症患者带来更生的但愿。近期，《当然》杂志发表的一篇著行为此类难以行为药物靶点的卵白提供了一种新的责罚决策——通过将RNA的识别分子衔接在另一种化合物上，该化合物或者融团结激活核糖核酸酶来切割方针RNA，从而将无生物活性的RNA融合小分子滚动为具有遴选性的RNA降解物（degrader）。这种政策也为其他难治性疾病的诊治开荒了新的旅途。

RNA在保管东谈主体浅薄的生理功能以及疾病的病理经过中演出着至关遑急的脚色，其遑急性源自于它在基因抒发和调控中所起的作用。RNA是一种由DNA转录而来的分子，能将遗传信息从DNA传递到核糖体，并在核糖体中被滚动为卵白质。RNA还能通过畛域从特定基因产生的卵白质数目来调度基因抒发。RNA参与了多种细胞经过，包括RNA剪接、RNA剪辑和RNA打扰。此外，RNA还参与了很多疾病的病理经过，包括癌症、病毒感染和遗传疾病。因此，了解RNA的功能和调控关于缔造针对这些疾病的新疗法至关遑急。愚弄序列互补的寡核苷酸，咱们或者定位到特定RNA分子并招募核糖核酸酶对其进行切割——这是基于序列的RNA靶向政策的一个典型应用。这种政策很是稳当靶向RNA中的非结构化区域。

但是，关于包含复杂三维结构的RNA区域，通过碱基配对的靶向后果可能会镌汰。固然斟酌东谈主员不错愚弄小分子靶向多样RNA结构，但小分子与RNA的融团结不老是或者灵验禁闭RNA的功能。为了责罚这个问题，斟酌东谈主员启动继承一种新的政策，即愚弄双功能分子招募RNA降解酶。

在稠密具有挑战性的癌症诊治靶点中，MYC、JUN和MIR155引起了斟酌东谈主员的好奇。其中，MYC卵白的活化可能影响70%以致更多的东谈主类癌症病例，通过畛域基因的抒发或千里默，MYC或者进一步影响细胞孕育，以及重要的凋一火经过。癌症基因JUN在异常20种不同类型癌症中被激活，微RNA分子MIR155则驱动着炎症的发生，以及多种癌症的孕育和扩散。尽管如斯，由于这三种基因/核苷酸分子复杂的结构特征，针对它们的药物研发使命于今尚未取得显著发达。

在本斟酌中，斟酌东谈主员缔造了一种全新政策，将生物学上无活性的RNA融合小分子滚动为浩瀚且特异性的功能效应物，以禁闭RNA分子的活性。通过将RNA的分子识别元件衔接到另一种化合物上———该化合物不错局部激活核糖核酸酶RNase L，所形成的嵌合分子或者强效且遴选性地扼制RNA的功能，可行为调度RNA的替代政策。

斟酌东谈主员最初基于一个包含4千多个RNA内环结构的库，筛选了1.5万种不同的自然居品样化合物。在1500多个能与RNA融合的苗头化合物中，有344个化合物在二次筛选中得到考据，26个在基于正交微阵列的筛选中得到考据。终末，斟酌东谈主员筛选出6种全新的苗头化合物分子C1-C6，它们能在严格的条目下与微阵列融合。C1是一种偶氮生息物，另有其他14种偶氮化合物也不错与RNA结构融合。

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对每个小分子富集的RNA结构的亲和纯化和测序共揭示了329个特有的基序，在所有已知的东谈主类非编码RNA结构中，纯粹有6%的miRNA含有上述基序。但是，这些靶位点大多莫得功能，小分子的融合不太可能影响miRNA活性。

由于这些非功能性融合位点中的近一半位于内源性RNase L的潜在靶位点隔邻。因此，斟酌东谈主员将RNA融合小分子与杂环分子融合——杂环分子可招募并激活RNase L，从而产生了RIBOTAC嵌合分子。

这种政策最初在C1化合物上进行了测试，C1分子不错融合在miR-155的前体分子pre-miR-155上。通过化学交联和pull-down实践检测，C1被阐明在细胞中融合了pre-miR-155，融合位点接近展望的RNase L基序。C1分子的融合不影响miR-155的细胞水平，与pre-miRNA-155融合后，C1分子可鼎新为RIBOTAC嵌合分子——招募RNase L的同期在体外切割pre-miRNA-155。在东谈主类乳腺癌细胞系MDA-MB-231中，这种RIBOTAC嵌合分子将miR-155水平镌汰了约70%，况且莫得酿成毒性。此外，它莫得对其他miRNA分子酿成显贵影响，况且产生了预期的转录组变化。

pre-miR-155-RIBOTAC还指点了miR-155扼制的预期生物学效应：它减少了MDA-MB-231细胞的移动，减少了脐静脉内皮细胞模子中的血管生成。在肿瘤转变的小鼠模子中，腹腔内打针RIBOTAC显贵扼制了miR-155介导的MDA-MB-231细胞对肺的肿瘤定植。

总之，这项斟酌残酷了一种通过谋划小分子RNA靶向降解物来调度RNA的新递次，这种降解物不错将无生物学效应的分子间相互作用滚动为针对RNA功能的灵验且特异性的调度剂。该斟酌末端为谋划与疾病关系的mRNA的遴选性小分子降解物提供了认识评释注解，责罚了使用互补寡核苷酸序列对RNA进行靶向打扰的局限性。这项斟酌有望为缔造针对多样疾病（包括癌症、病毒感染和遗传疾病）的RNA靶向疗法开荒新的路线。

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参考府上：

[1] Tong, Y., Lee, Y., Liu, X. et al. Programming inactive RNA-binding small molecules into bioactive degraders. Nature 618, 169–179 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06091-8

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[2] A strategy for small-molecule RNA degraders，Retrieved July 7, 2023 from https://www.nature.com/articles/d41573-023-00112-x

[3] Small Molecule Conjugates Unlock Targeted RNA Degradation，Retrieved July 7, 2023 from https://www.genengnews.com/topics/drug-discovery/small-molecules-conjugates-unlock-targeted-rna-degradation/

[4] Climbing a new path allows chemists to ascend cancer’s steepest research challenges，Retrieved July 7, 2023 from https://ufhealth.org/news/2023/climbing-new-path-allows-chemists-ascend-cancer-s-steepest-research-challenges

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